面對新冠病毒，并非“人人平等”

撰文 | 燕小六

苔絲·安德拉德可能是這個世界上為數(shù)不多的不會被新冠病毒感染的人。

她的丈夫因感染新冠被送進ICU，她和丈夫在家相處時從不戴口罩。她還有與多名新冠確診者密切接觸的經歷，但她至今未被感染。

“苔絲的兩次經歷說明，有些人或攜帶特殊基因、能免于感染。那么，找到這些基因，是否就等于找到戰(zhàn)勝新冠病毒的方法？”美國健康新聞網站STAT報道。

丈夫被確診新冠

“那天，我和丈夫一起上樓。踏上最后一級臺階時，他突然癱倒在地。”苔絲·安德拉德回憶，那是2020年6月的一天。她趕緊翻出便攜式脈搏血氧儀，套在丈夫指尖上。“他在發(fā)燒。設備提示，比晨起時，血氧水平下降8個點。”

苔絲看過一些研究，知道低血氧或是新冠病毒感染、發(fā)展至重癥的主要癥狀。而購買血氧儀是為“防萬一”，在家自我監(jiān)測、及早發(fā)現(xiàn)。

很快，其夫埃里克的血氧飽和度跌破90%。“不能再等了。我打了急救電話。”苔絲說，入院后的CT顯示，埃里克肺部出現(xiàn)多個小斑片影、局灶性磨玻璃影。這意味著肺部有嚴重感染。

后期接觸史調查表明，埃里克在出現(xiàn)癥狀前7天，曾去朋友家做客。而朋友已先于他，被確診感染新冠。

埃里克很快被轉入重癥監(jiān)護室，接受機械通氣。病情穩(wěn)定后，他突發(fā)血栓，出院時間一再延遲。

“值得注意的是苔絲。她和丈夫非常恩愛。在家時，兩人從不戴口罩，睡一張床，有很多親密動作。但苔絲的兩次新冠核酸結果都呈陰性。”STAT報道。

這不是苔絲唯一一次暴露于新冠病毒的威脅下。她曾應邀赴巴西圣保羅大學參會。會后，多人被確診感染，有幾人與苔絲密切接觸。但苔絲的核酸結果始終為陰。

“這不僅僅是運氣問題。”美國國家過敏癥和傳染病研究所免疫學家海倫·蘇認為，新冠大流行最可怕的一面是，很難完美預測同樣條件下，哪些人會染疫，以及誰會發(fā)展為重癥。

真的存在“天生免疫力”？

即使是最嚴重的傳染病，也無法“殺絕”感染者。1918年大流感是人類歷史上最致命的傳染病之一，在1918-1919年造成全球約10億人感染。其死亡率估計在2.5%-5%，多數(shù)人染疫后仍可痊愈。

“傳染病或源于特殊的遺傳漏洞，使人更易感染某種病原體。但只有在該病原體‘鉆空子’進入人體后，這些致命的遺傳特征才會被注意到。”美國紐約洛克菲勒大學和法國巴黎奈克兒童醫(yī)院讓·洛朗·卡薩諾瓦告訴STAT。

1952年，美國華盛頓沃爾特里德陸軍醫(yī)院接診一名8歲男孩。小男孩反復出現(xiàn)感染，抗生素治療效果不理想。通過蛋白質電泳技術，主診醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其先天缺乏血清球蛋白。而每月一次注射血清球蛋白后，男孩健康狀態(tài)明顯改善，活到成年。此后，這一原發(fā)性免疫缺陷被稱為X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）。

至今，已有超過400種“免疫力的先天性錯誤”被記錄在案。過去25年，卡薩諾瓦持續(xù)在收集、分析兒童青少年和年輕人的基因組。他發(fā)現(xiàn)，有的年輕人感染單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒后，癥狀更重、恢復時間更長。還有一些兒童從未表現(xiàn)出免疫力低下，但就是反復感染單一病原體。

與此同時，醫(yī)學、科學界也不斷發(fā)現(xiàn)一些與生俱來、能“免疫”某種疾病的“特質”。

其中，最著名的就是“永遠不會患艾滋病”的斯蒂芬·克羅恩。1978年，克羅恩的伴侶、體操運動員杰里·格林被確診患有艾滋病。格林因病離世后的10年內，克羅恩有70余名朋友也死于艾滋病。唯獨克羅恩始終健康。他不停告訴家族成員：“我們肯定擁有某種天然抗體。”

1990年代中期，這一猜測得到證實：克羅恩攜帶有CCR5-Delta32基因突變。CCR5是人體免疫細胞表面的一種蛋白質，艾滋病毒必須跟CCR5結合才能順利進入人體細胞、引起感染。CCR5突變相當于關閉了艾滋病毒進入人體的通道。研究顯示，全球攜帶這一突變基因者占總人口數(shù)不足1%。

“傳染病的本質可能是遺傳病。這導致傳染病的診療范式發(fā)生改變。”卡薩諾瓦告訴STAT。

10余萬名新冠患者基因組被解析

一直在研究“遺傳基因抵抗病毒感染”的，還有巴西圣保羅大學人類基因組研究中心主任瑪雅娜·扎茲。

2018 年，她發(fā)表一項涉及九對雙胞胎的研究。其中七對是異卵，兩對為同卵。孩子們的母親在妊娠期，都感染了寨卡病毒。但明明是一個娘胎里養(yǎng)大的，一個孩子出生時即被確診患有小頭癥等先天性寨卡綜合征，另一個卻非常健康。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，人類對寨卡病毒的易感性與其遺傳背景有關，關鍵在于神經祖細胞會否被感染。有些細胞難被感染，源于缺乏細胞表面糖蛋白CD24。

2020 年 2 月，扎茲散步時路過一對中年夫婦的居所。她意識到，好幾天沒見到這家男主人了。一問才知，男主人感染新冠、入院治療，但妻子卻沒事。

“新冠病毒或也存在天然免疫。我們可以把雙胞胎研究的思路，套用在親密伴侶身上，分離、確認抵抗新冠病毒的基因。”秉著這一念頭，幾天后，扎茲接受巴西電視臺采訪，邀請夫妻們報名參加相關研究。她和研究團隊收到3000封電子郵件，最終100對夫妻被選中、接受了基因測序。這些夫妻都是一方感染、出現(xiàn)癥狀，但另一方的新冠核酸結果是陰性。

《自然》雜志于2021年7月發(fā)文稱，國際合作計劃“新冠病毒人類遺傳研究”（Covid-19 Human Genetic Effort）啟動1年有余，世界各地的研究團隊已經分析、解讀10余萬名新冠患者的基因組，發(fā)現(xiàn)十幾種基因突變與個體感染、發(fā)生重癥的幾率，有統(tǒng)計學上的強關聯(lián)。

率先被找到的“1型干擾素”。20世紀60年代，科學家發(fā)現(xiàn)人體細胞有一個內在警報系統(tǒng)。其表現(xiàn)為，病毒侵入時，被感染的細胞會生成“1型干擾素”蛋白質，并將其釋放到細胞外，告知身體“攻擊來襲、啟動免疫防護”。但基因缺陷會導致“1型干擾素”無法生成。這相當于把警報消音了。然后，病毒就會在體內快速繁殖。

2020年9月發(fā)表的一項研究顯示，約3.5%的新冠確診者存在基因突變，使其無法產生“1型干擾素”。此外，有10%者的血液中含有自身抗體。這種抗體會與細胞釋放的任何干擾素蛋白結合，清除“1型干擾素”，進一步削弱、抑制人體抵御病毒的能力。

“只有少數(shù)人會因為一個主要基因突變而感染。”意大利錫耶納大學醫(yī)學遺傳學教授亞歷山德拉·雷涅里表示，“多數(shù)情況下，感染、危重癥是許多基因相互作用的結果。”

比如，有分析顯示，對肥胖、糖尿病和其他疾病有貢獻的數(shù)個基因，在新冠感染、發(fā)病中也發(fā)揮著作用。

還有研究稱，超能吃苦的人，其感染新冠、入院治療和癥狀持續(xù)時間更長的“可能性會大幅提高”。這是因為強烈的苦味感知能力受T2R38基因影響。這種基因不僅會加強苦澀味覺感，還與較強的病原體天生免疫反應有關聯(lián)。從父母雙方處遺傳這一基因的人，不能吃苦，而且鼻子和鼻竇往往擁有更多纖毛。這有助于清除病原體。

新冠威脅下，女性或“更安全”

2021年7月，扎茲等人得出實驗室分析結果，稱在100對夫妻中發(fā)現(xiàn)，幾種基因突變共同作用會產生“新冠病毒抵抗力”，使人免于染疫。

其中，壓力蛋白MICA和MICB中有46個變異基因，被發(fā)現(xiàn)與新冠病毒有癥狀感染有關。而在有癥狀感染者中，自然殺傷（NK）細胞的活性更低。此外，女性更易出現(xiàn)“病毒抵抗力”。這一研究已通過同行評審，預計于近日發(fā)布。

“女性更安全”在2020年4月就已被提出。彼時，一項法國研究顯示，在病情嚴重而接受重癥監(jiān)護的新冠患者中，男性占73%。其部分原因可能是男性和女性在行為學和激素水平上的差異。同時，TLR7基因位于人體X染色體上，它在監(jiān)測人體內病毒活動、提高人體免疫力等方面，發(fā)揮著關鍵作用。女性有兩個X染色體，因此擁有兩份拷貝數(shù)的TLR7基因。這可能是女性更不易感的原因。

扎茲還在分析12名百歲老人的基因組。這些老人感染新冠后僅有輕微癥狀。其中包括一名114歲老婦，她被指是全球“最年長新冠康復者”。“他們或能為抵抗力較弱者提供新的防御思路。”

STAT援引其發(fā)言稱，下一步將關注治療方法。她以雙胞胎研究為例，告訴STAT：“成神經細胞瘤是第二大常見的兒童腫瘤。神經祖細胞既然是寨卡病毒的靶細胞，或可以用寨卡病毒靶向感染并殺死成神經細胞，從而殺死瘤細胞。”“我們的敵人——病毒，也能成為我們的治療盟友。”

但苔絲對自己的“免疫力”并不樂觀。“還不清楚我會否把病毒傳播給別人。也不知道隨著新的更具傳染性的變異株出現(xiàn)，我是否還能幸免。”

資料來源：

[1].A lucky few seem ‘resistant’ to Covid-19. Scientists want to know why. STAT

[2].The quest to find genes that drive severe COVID. Nature. 595, 346-348 (2021). doi.org/10.1038/d41586-021-01827-w

[3]. Do Your Genes Predispose You to COVID-19?. Scientific American.

來源：醫(yī)學界

責編：田棟梁

校對：臧恒佳

制版：舒茜