關(guān)注人工器官發(fā)展①

　　編者按 近日，《醫(yī)療裝備產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃（2021—2025年）》通過專家論證。該規(guī)劃提出了未來5年，我國醫(yī)療設(shè)備行業(yè)重點(diǎn)發(fā)展的七大領(lǐng)域，其中一個(gè)就是包括人工器官在內(nèi)的植介入器械領(lǐng)域。

　　近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的飛速發(fā)展，人工器官的研究也取得了巨大的成績。它的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用拓寬了疾病治療的途徑，也讓更多患者重獲新生。為此，本報(bào)特別策劃了一組報(bào)道，聚焦人工器官領(lǐng)域取得的成果，探索其未來的發(fā)展方向。

　　對于人工器官，許多人會(huì)有一個(gè)刻板印象——長得至少該跟原本的器官差不多，鼻子像鼻子，眼睛像眼睛。但現(xiàn)實(shí)中的人工肝卻生來不走尋常路——先追求神似，再追求形似。

　　人工肝其實(shí)是一種血液凈化系統(tǒng)，在完全閉合的體外循環(huán)過程中，通過特制的纖維膜分子篩和吸附材料制作的血漿分離器、過濾器、吸附器等設(shè)備，將血液中的致病因子進(jìn)行有效清除后再將血液直接回輸至人體內(nèi)。根據(jù)組成和性質(zhì)，人工肝可分為3類：非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。

　　合成、解毒、代謝，這些真正肝臟的主要功能，人工肝樣樣都不落下。而在抗擊重癥、危重癥新冠肺炎的攻堅(jiān)戰(zhàn)中，人工肝更是因?yàn)檎宫F(xiàn)出的超能力而“出圈”，成為阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴的生力軍。

　　“力戰(zhàn)”細(xì)胞因子風(fēng)暴

　　在與新冠肺炎疫情的戰(zhàn)斗中，人工肝讓多名患者“起死回生”。

　　這樣的“起死回生”和電視劇里展現(xiàn)的場景完全不同：那不是瞬間的真氣輸入，而是數(shù)十日與死神拔河的果敢、堅(jiān)持，以及磨人的等待。

　　“休克、昏迷、瞳孔散大、對光無反應(yīng)。”近一年過去了，作為一線醫(yī)生，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱浙大一院）主任醫(yī)師章益民仍能清楚地描述出一名同為醫(yī)護(hù)人員的危重癥患者的臨床表現(xiàn)。

　　在此之前，該患者病情反復(fù)，不斷加重。肺部CT圖片中的陰影每天都在變大，病灶的擴(kuò)展速度甚至讓人能感覺到死神的逼近。而繼發(fā)的敗血癥和膿毒血癥，更加快了死神的步伐。

　　在與死神爭搶生命的過程中，由中國工程院院士、傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任李蘭娟領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)多次使用李氏人工肝、干細(xì)胞和微生態(tài)聯(lián)合治療，才使得患者的細(xì)胞因子恢復(fù)到正常水平。

　　李蘭娟對人工肝在此間發(fā)揮的作用做了非常詳細(xì)的闡述，她說：李氏人工肝首先把血液從人體中引出，把血細(xì)胞和血漿分開，丟棄了大量的炎性介質(zhì)，補(bǔ)充了新鮮血漿；然后患者的血漿通過體外吸附柱的吸附，大量減少大、中分子炎癥介質(zhì)和毒性物質(zhì)，同時(shí)聯(lián)合血漿濾過，清除中、小分子毒素。通過血漿置換、持續(xù)透析、濾過、吸附等一系列技術(shù)有機(jī)結(jié)合，人工肝有效清除了炎性因子，阻斷了細(xì)胞因子風(fēng)暴，在挽救重癥、危重癥新冠肺炎患者的戰(zhàn)斗中起到了關(guān)鍵性作用。

　　“李氏人工肝治療系統(tǒng)的效果在H7N9禽流感患者治療中已經(jīng)得到了驗(yàn)證。”李蘭娟說，“新冠肺炎疫情中，我們把李氏人工肝系統(tǒng)從杭州帶到了武漢，對患者進(jìn)行救治，把很多患者從炎性因子風(fēng)暴中解救出來。”她透露，在武漢大學(xué)人民醫(yī)院ICU病房中接受李氏人工肝血液凈化治療的早中期重型新冠肺炎患者，存活率為100%。

　　人工肝技術(shù)不斷改進(jìn)創(chuàng)新

　　人們印象里的人造器官多為替代作用，人工肝為什么卻能“出圈”到傳染病治療領(lǐng)域施展拳腳？這還要從我國人工肝的誕生說起。

　　盡管乙肝在我國不再屬于“高流行”，但在上世紀(jì)，乙肝病毒感染卻成為我國肝衰竭患者的首要病因。

　　嚴(yán)重的肝臟損害，危及人們的健康和生命。

　　為了幫助患者減輕苦痛，1986年，在浙大一院工作的李蘭娟和團(tuán)隊(duì)開始潛心研究人工肝支持系統(tǒng)。在對肝衰竭的病理生理和病情特點(diǎn)進(jìn)行仔細(xì)研究的基礎(chǔ)上，李蘭娟團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)地將血漿置換、血漿灌流、血液濾過、血液透析等應(yīng)用于肝衰竭患者的治療，形成了李氏人工肝體系。1998年，相關(guān)研究獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

　　在實(shí)踐中，人工肝體系不斷創(chuàng)新、改進(jìn)。通過創(chuàng)新性地采用孔徑只有普通血漿分離器1/10的血漿成分分離器直接進(jìn)行選擇性血漿置換，既能清除肝衰竭患者體內(nèi)的主要毒素，又能減少新鮮血漿的用量。

　　在此基礎(chǔ)上，“李氏人工肝系統(tǒng)將血漿置換、持續(xù)透析、濾過、吸附等一系列技術(shù)有機(jī)結(jié)合，突破了傳感技術(shù)、控制策略等方面的‘卡脖子’技術(shù)限制，成為在國際上處于領(lǐng)先地位的人工肝系統(tǒng)。”章益民說。

　　2013年度國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)授予浙大一院李蘭娟院士帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)，以表彰他們歷時(shí)多年的研究攻關(guān)，取得“重癥肝病診治的理論創(chuàng)新與技術(shù)突破”。

　　“先進(jìn)的人工肝系統(tǒng)需要最大程度模擬肝臟合成、解毒、代謝的功能，同時(shí)做到模塊化、智能化、小型化、標(biāo)準(zhǔn)化，安全、可靠、可大規(guī)模推廣。”章益民說，李蘭娟院士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)從未止步，隨著信息技術(shù)的發(fā)展，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功研制出智能化的李氏人工肝治療儀，實(shí)現(xiàn)了人工肝設(shè)備功能部件和控制算法的國產(chǎn)化。

　　近年來，在生物型人工肝和混合型人工肝的研究方面，李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)也持續(xù)創(chuàng)新，緊跟甚至引領(lǐng)國際發(fā)展前沿，生物型人工肝在細(xì)胞源和生物反應(yīng)器兩大核心上都取得了重大進(jìn)展。在細(xì)胞源方面，豬肝細(xì)胞、腫瘤源性肝細(xì)胞系、永生化肝細(xì)胞株、肝干細(xì)胞誘導(dǎo)分化等方面均有所突破；在生物反應(yīng)器方面，團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了微囊培養(yǎng)、漏斗形流化床等的創(chuàng)新探索，以提高肝細(xì)胞的活性。

　　“李氏生物人工肝系統(tǒng)已進(jìn)行初期臨床試驗(yàn)，后續(xù)將進(jìn)一步完善和推進(jìn)，并嘗試逐步在反應(yīng)器的設(shè)計(jì)中加入納米、微流控等高新技術(shù)。”章益民說。

　　生物人工肝可避免排斥反應(yīng)

　　2017年10月，中國科學(xué)院網(wǎng)站上刊登了一則《生物人工肝有望實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化》的科研進(jìn)展，報(bào)道的主角是中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員惠利健團(tuán)隊(duì)。

　　他們實(shí)現(xiàn)了“肝樣細(xì)胞”的體外培養(yǎng)，提供了生物型人工肝所需的人源細(xì)胞，成功研制出生物人工肝系統(tǒng)。

　　在中科院“干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究”戰(zhàn)略性科技先導(dǎo)專項(xiàng)和上海市科委重大科技項(xiàng)目的支持下，惠利健團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)分化的方法，將人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肝樣細(xì)胞（hiHep細(xì)胞），并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了hiHep細(xì)胞的大規(guī)模擴(kuò)增。

　　2016年，惠利健團(tuán)隊(duì)在現(xiàn)有生物人工肝研發(fā)的基礎(chǔ)上，對種子細(xì)胞進(jìn)行改進(jìn)，采用人源性肝樣細(xì)胞作為生物反應(yīng)器中的種子細(xì)胞，構(gòu)建生物人工肝。由于該技術(shù)利用的是來自于人的細(xì)胞，因此可避免免疫排斥反應(yīng)，更容易被患者接受。之后，研究人員采用自主研發(fā)的新型生物人工肝支持系統(tǒng)治療了一位重癥肝衰竭患者。到目前為止，已有10例患者接受該系統(tǒng)治療后明顯好轉(zhuǎn)。

　　近日，科技日報(bào)記者獲悉，該生物人工肝的產(chǎn)業(yè)化正在持續(xù)推進(jìn)中。不久的將來，通過新技術(shù)產(chǎn)生功能肝細(xì)胞應(yīng)用于人類肝臟疾病的治療方法，將有望在臨床得到應(yīng)用。