關注人工器官發展①

　　編者按 近日，《醫療裝備產業發展規劃（2021—2025年）》通過專家論證。該規劃提出了未來5年，我國醫療設備行業重點發展的七大領域，其中一個就是包括人工器官在內的植介入器械領域。

　　近年來，隨著生物醫學工程技術的飛速發展，人工器官的研究也取得了巨大的成績。它的出現和臨床應用拓寬了疾病治療的途徑，也讓更多患者重獲新生。為此，本報特別策劃了一組報道，聚焦人工器官領域取得的成果，探索其未來的發展方向。

　　對于人工器官，許多人會有一個刻板印象——長得至少該跟原本的器官差不多，鼻子像鼻子，眼睛像眼睛。但現實中的人工肝卻生來不走尋常路——先追求神似，再追求形似。

　　人工肝其實是一種血液凈化系統，在完全閉合的體外循環過程中，通過特制的纖維膜分子篩和吸附材料制作的血漿分離器、過濾器、吸附器等設備，將血液中的致病因子進行有效清除后再將血液直接回輸至人體內。根據組成和性質，人工肝可分為3類：非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。

　　合成、解毒、代謝，這些真正肝臟的主要功能，人工肝樣樣都不落下。而在抗擊重癥、危重癥新冠肺炎的攻堅戰中，人工肝更是因為展現出的超能力而“出圈”，成為阻斷細胞因子風暴的生力軍。

　　“力戰”細胞因子風暴

　　在與新冠肺炎疫情的戰斗中，人工肝讓多名患者“起死回生”。

　　這樣的“起死回生”和電視劇里展現的場景完全不同：那不是瞬間的真氣輸入，而是數十日與死神拔河的果敢、堅持，以及磨人的等待。

　　“休克、昏迷、瞳孔散大、對光無反應。”近一年過去了，作為一線醫生，浙江大學醫學院附屬第一醫院（以下簡稱浙大一院）主任醫師章益民仍能清楚地描述出一名同為醫護人員的危重癥患者的臨床表現。

　　在此之前，該患者病情反復，不斷加重。肺部CT圖片中的陰影每天都在變大，病灶的擴展速度甚至讓人能感覺到死神的逼近。而繼發的敗血癥和膿毒血癥，更加快了死神的步伐。

　　在與死神爭搶生命的過程中，由中國工程院院士、傳染病診治國家重點實驗室主任李蘭娟領銜的團隊多次使用李氏人工肝、干細胞和微生態聯合治療，才使得患者的細胞因子恢復到正常水平。

　　李蘭娟對人工肝在此間發揮的作用做了非常詳細的闡述，她說：李氏人工肝首先把血液從人體中引出，把血細胞和血漿分開，丟棄了大量的炎性介質，補充了新鮮血漿；然后患者的血漿通過體外吸附柱的吸附，大量減少大、中分子炎癥介質和毒性物質，同時聯合血漿濾過，清除中、小分子毒素。通過血漿置換、持續透析、濾過、吸附等一系列技術有機結合，人工肝有效清除了炎性因子，阻斷了細胞因子風暴，在挽救重癥、危重癥新冠肺炎患者的戰斗中起到了關鍵性作用。

　　“李氏人工肝治療系統的效果在H7N9禽流感患者治療中已經得到了驗證。”李蘭娟說，“新冠肺炎疫情中，我們把李氏人工肝系統從杭州帶到了武漢，對患者進行救治，把很多患者從炎性因子風暴中解救出來。”她透露，在武漢大學人民醫院ICU病房中接受李氏人工肝血液凈化治療的早中期重型新冠肺炎患者，存活率為100%。

　　人工肝技術不斷改進創新

　　人們印象里的人造器官多為替代作用，人工肝為什么卻能“出圈”到傳染病治療領域施展拳腳？這還要從我國人工肝的誕生說起。

　　盡管乙肝在我國不再屬于“高流行”，但在上世紀，乙肝病毒感染卻成為我國肝衰竭患者的首要病因。

　　嚴重的肝臟損害，危及人們的健康和生命。

　　為了幫助患者減輕苦痛，1986年，在浙大一院工作的李蘭娟和團隊開始潛心研究人工肝支持系統。在對肝衰竭的病理生理和病情特點進行仔細研究的基礎上，李蘭娟團隊首次系統地將血漿置換、血漿灌流、血液濾過、血液透析等應用于肝衰竭患者的治療，形成了李氏人工肝體系。1998年，相關研究獲得國家科技進步二等獎。

　　在實踐中，人工肝體系不斷創新、改進。通過創新性地采用孔徑只有普通血漿分離器1/10的血漿成分分離器直接進行選擇性血漿置換，既能清除肝衰竭患者體內的主要毒素，又能減少新鮮血漿的用量。

　　在此基礎上，“李氏人工肝系統將血漿置換、持續透析、濾過、吸附等一系列技術有機結合，突破了傳感技術、控制策略等方面的‘卡脖子’技術限制，成為在國際上處于領先地位的人工肝系統。”章益民說。

　　2013年度國家科技進步一等獎授予浙大一院李蘭娟院士帶領的科研團隊，以表彰他們歷時多年的研究攻關，取得“重癥肝病診治的理論創新與技術突破”。

　　“先進的人工肝系統需要最大程度模擬肝臟合成、解毒、代謝的功能，同時做到模塊化、智能化、小型化、標準化，安全、可靠、可大規模推廣。”章益民說，李蘭娟院士帶領的研究團隊從未止步，隨著信息技術的發展，團隊已經成功研制出智能化的李氏人工肝治療儀，實現了人工肝設備功能部件和控制算法的國產化。

　　近年來，在生物型人工肝和混合型人工肝的研究方面，李蘭娟院士團隊也持續創新，緊跟甚至引領國際發展前沿，生物型人工肝在細胞源和生物反應器兩大核心上都取得了重大進展。在細胞源方面，豬肝細胞、腫瘤源性肝細胞系、永生化肝細胞株、肝干細胞誘導分化等方面均有所突破；在生物反應器方面，團隊也進行了微囊培養、漏斗形流化床等的創新探索，以提高肝細胞的活性。

　　“李氏生物人工肝系統已進行初期臨床試驗，后續將進一步完善和推進，并嘗試逐步在反應器的設計中加入納米、微流控等高新技術。”章益民說。

　　生物人工肝可避免排斥反應

　　2017年10月，中國科學院網站上刊登了一則《生物人工肝有望實現產業化》的科研進展，報道的主角是中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員惠利健團隊。

　　他們實現了“肝樣細胞”的體外培養，提供了生物型人工肝所需的人源細胞，成功研制出生物人工肝系統。

　　在中科院“干細胞與再生醫學研究”戰略性科技先導專項和上海市科委重大科技項目的支持下，惠利健團隊利用轉分化的方法，將人成纖維細胞轉分化為肝樣細胞（hiHep細胞），并進一步實現了hiHep細胞的大規模擴增。

　　2016年，惠利健團隊在現有生物人工肝研發的基礎上，對種子細胞進行改進，采用人源性肝樣細胞作為生物反應器中的種子細胞，構建生物人工肝。由于該技術利用的是來自于人的細胞，因此可避免免疫排斥反應，更容易被患者接受。之后，研究人員采用自主研發的新型生物人工肝支持系統治療了一位重癥肝衰竭患者。到目前為止，已有10例患者接受該系統治療后明顯好轉。

　　近日，科技日報記者獲悉，該生物人工肝的產業化正在持續推進中。不久的將來，通過新技術產生功能肝細胞應用于人類肝臟疾病的治療方法，將有望在臨床得到應用。