讓我們先來看看下面這張圖 ↓

這是一張人體胚胎發育過程的圖片，可以看到，生命最初不過是一團毫無規則的細胞，卻神奇地、自發地逐漸長成了手腳俱全的小寶寶。

那么，從細胞球，到有獨立形態和意識的個體，這個過程中到底發生了什么？

人，何以為人？

本周，《自然》雜志發布了一項絕對可以稱為胚胎學里程碑的研究。由洛克菲勒大學AH Brivanlou教授帶領的學者團隊，終于從人胚胎干細胞誘導得到了調控胚胎發育的神秘的“組織者細胞”，該細胞能夠向其他細胞發送信號以決定這些細胞的“命運”。當科學家們激動地把“組織者細胞”植入雞胚胎，雞胚胎竟然長出了第二條中樞神經——這是單個生命的起源！[1]

這是人類學者，首次在包括自己在內的靈長目動物中證實了“組織者細胞”的存在，也是首次得以窺探單個人類生命的起源！科學界的百年夙愿至此得償！

是的，這個故事還要從100年前說起。

Brivanlou教授

20世紀初，有一位名為Hans Spemann的科學家，他進行了一項很有趣的實驗。[2]

Spemann利用嬰兒的頭發將發育中的蠑螈早期胚胎一分為二，本以為按照當時流行的生物學理論，這兩團細胞應該各長成半個胚胎，可是呢，它們卻分別長成了兩只完整的蠑螈。通過調整頭發的松緊，不徹底分離早期胚胎，他甚至還得到了不同程度的蠑螈“連體嬰”。

這反映了一個很關鍵的問題——胚胎，并不是從受精卵開始就能被看作一個個體的（想想同卵雙胞胎），在發育過程的某一個節點，它從一團細胞變成了一個生命。

所以！到底是什么時候！發生了什么！對于求知欲強的人來說簡直抓心撓肝了！

Spemann和他的學生Hilde Mangold展開了相關的研究。胚胎早期是一團緊緊的細胞，在進入原腸期的時候，才會形成多層的、具有對稱結構的復雜組織。在這個階段，胚胎上會形成一條溝壑，名叫原條（primitive streak）。它是胚胎細胞表現出不同分化傾向的關鍵。

原條是胚胎發育過程中十分重要的結構，它將成為個體的左右軸，以其為中心生長出中樞神經、各種組織和器官，逐漸發育成完整個體

就在蠑螈胚胎原條的附近，Spemann和Mangold發現了一組特殊的細胞。這組細胞有多特殊？就這么說吧，把這團細胞剪下來，“粘”到另一個胚胎上，這個位置就會生長出另一條中樞神經，最終長成兩條連體蠑螈！

組織者細胞移植過程

組織者細胞移植培育出的連體生物

Spemann把這種細胞叫做“組織者細胞”（Organizer，也被稱為Spemann-Mangold organizer），意思就是說這些細胞是胚胎的組織中心，它們會引導其他的細胞根據需要發育，這個過程即為“胚胎誘導”。

因為這項貢獻，Spemann于1935年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，遺憾的是Mangold在1924年因意外去世了，不然領獎臺上也應該有她一席之地。順便一說，Spemann也是第一個進行兩棲類體細胞核移植的人，他還發明了玻璃針等微操工具，為發育生物學的前進做出了很大的貢獻。

Mangold（左）和Spemann（右）

在Spemann之后，科學家們陸續在禽類、青蛙和嚙齒類的胚胎中找到了“組織者細胞”，但是這種神奇的細胞是否存在于人類胚胎卻始終是個未知數。

科學遇到了倫理的考驗。

“組織者細胞”的出現在原條附近，而原條的形成恰恰位于一個關鍵的時間點上——14天。正如我們前文所說，原條出現在胚胎從一團細胞到具有復雜結構的關鍵過渡期，生命倫理委員會認為，在此之前，我們尚不清楚胚胎是否會形成一個或多個生命，也就是說這時的胚胎還不能夠稱之為“個體”；但是在14天時，原條形成了，我們已經能夠確定這個胚胎只會長成一個個體了，它就正式成為了“生命”，成了一個人類。[3]

在倫理學上，我們是不能夠用人體做實驗的，在部分國家，體外培育超過14天的人類胚胎是違法的行為。

其實在2016年，Brivanlou教授就進行過極限地嘗試了。他們在實驗室里把人類胚胎培養到了第13天，也確實發現了一些以前沒有的細胞發育現象，但是還是沒有找到他們最想要看到的組織者細胞。最終，研究者們不得不在胚胎“長出手腳”之前終止實驗。[4]

而今天我們看到的這項研究，可以說是研究者耍了一個小聰明。既想要胚胎里的組織，又不能直接從胚胎獲取，那就只能求助于胚胎干細胞（hESCs）了！

從很早之前[5]，研究者們就一直在摸索誘導胚胎干細胞升成早期胚胎結構的方法。胚胎的形成依賴于復雜的信號通路，包括Nodal、Wnt等等我們熟知的老朋友。在最新的研究中，研究者們終于確定，使用Nodal和Wnt這兩種重要的信號通路，即可誘導胚胎干細胞生成具有組織者細胞特征的組織。

當把這些組織移植到12小時齡的雞胚胎（相當于14天齡的人類胚胎）時，令人激動的事情發生了！隨著胚胎的生長，這些組織者細胞引導雞胚胎細胞分化并形成了第二個神經系統！除了這種雜交胚胎并不能孵化之外，實驗結果與1924年Spemann進行的蠑螈實驗近乎完全一致！

紅色染色標記的為移植的組織者細胞

這項研究獲得了許多發育生物學家的稱贊。這種類似于胚胎的組織能夠幫助研究者了解，在胚胎發育過程中到底發生了什么，到底是什么讓這些細胞知道自己要往何處去。這項技術讓研究者跨越了14天的倫理限制。

英國劍橋大學的發育生物學家Ben Steventon說，這種新方法可以用于研究人類于其他物種在早期發育過程中，細胞間信號傳遞的變化。

德國霍恩海姆大學的學者Matin Blum則表示，這項技術也避免了實驗室內于人胚胎相關的倫理問題，“這是一項真正的進步，我們不需要使用真正的胚胎。”

不過研究者Brivanlou教授本人倒是不太同意這種看法，他認為真正的胚胎是無法被任何取代的，“當我們嘗試建立模型，我們所做的任何事情都是在過度簡化它。”[6]

Brivanlou教授的下一步目標是確定組織者細胞到底如何影響它的鄰居們，這將會為再生醫學做出貢獻。

“人類胚胎干細胞和卵子具有生命的所有信息，這是多米諾骨牌的第一塊。”Brivanlou教授說，這是幾代人的事業。[7]

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0150-y

[2]https://embryo.asu.edu/pages/spemann-mangold-organizer

[3]https://bioethicsarchive.georgetown.edu/pcbe/reports/cloningreport/research.html

[4]https://www.nature.com/news/human-embryos-grown-in-lab-for-longer-than-ever-before-1.19847

[5] Warmfash, A., Sorre, B., Etoc, F., Siggia, E. D. & Brivanlou, A. H. A method to recapitulate early embryonic spatial patterning in human embryonic stem cells. Nat. Methods 11, 847–854 (2014).

[6] https://www.nature.com/articles/d41586-018-05202-0

[7]http://www.sciencemag.org/news/2018/05/elusive-master-organizer-human-embryo-growth-seen-first-time

【聲明】生命科學與基因技術正在高速發展，針對同一研究課題，不同團隊的研究結果存在差異甚至相悖的可能。另受本人知識結構及參閱資料準確性的局限，文章內容僅供參考。歡迎讀者隨時糾錯并參與討論。