“目前市場很多觀點都過于夸張樂觀了，疫情格局短期內不會有大變化?！?/p>

21世紀經濟報道記者 朱萍 魏笑 實習生 林昀肖 北京報道近日，美國默沙東和Ridgeback在研抗新冠病毒口服藥物Molnupiravir成為全球關注的焦點，受其三期臨床試驗獲重大進展消息影響，美股、港股新冠疫苗概念股出現(xiàn)持續(xù)暴跌。10月8日，長假歸來的A股新冠疫苗龍頭股也沒有逃脫暴跌“噩運”。康希諾生物跌超9%、智飛生物跌超8%、沃森生物跌超5%。

“市場直接碾壓疫苗概念股，小分子口服藥將成為新冠疫情終結者？”，近日中信證券醫(yī)藥組針對這一話題專門舉行了一次電話會議探討。

中信證券醫(yī)藥行業(yè)首席分析師陳竹認為，新冠小分子藥物的面世，對未來新冠產業(yè)投資鏈條將產生非常明顯的變化。過去受新冠疫情影響的相關行業(yè)，有望得到快速恢復。

中信證券醫(yī)藥前瞻行業(yè)分析師朱奕彰認為，目前新冠疫情的泛流感化的趨勢已確定，在綜合評估之下，隨著新冠口服藥物Molnupiravir的出現(xiàn)，全世界新冠的重癥或者死亡病例可能減少，但總體感染則可能增多?！癕olnupiravir無法起到預防和鞏固免疫屏障的作用，所以我們認為接種疫苗仍然非常必要?！?/p>

此外，清華大學藥學院院長、全球健康藥物研究中心主任丁勝在接受21世紀經濟報道記者采訪時指出，在當前疫情背景下，藥物與疫苗不會是此消彼漲的狀態(tài)，兩者之間是互補，相對而言， Molnupiravir作為口服藥物更為方便，不過風險性也還需要隨后進一步觀察；而有效性也不是很高，還有提升空間，新的藥物也有待開發(fā)?！澳壳笆袌龊芏嘤^點都過于夸張樂觀了，疫情格局短期內不會有大變化。”

新冠口服藥有何優(yōu)點與缺點？

關于默沙東口服小分子藥物Molnupiravir的具體臨床表現(xiàn)和特點，據(jù)默沙東公布的治療輕度到中度新冠患者三期臨床中期數(shù)據(jù)顯示，這款藥物使新冠患者住院或死亡風險占比降低約50%，死亡率降低到0%。在安全性方面，這款藥物的實驗組并無死亡病例，不良反應率較低，其安全性良好。

據(jù)悉，目前默沙東正計劃在美國尋求EUA（緊急使用授權），并向全球的其他藥品監(jiān)管機構提供上市申請。其有望成為全球首款的新冠口服抗病毒藥物。

中信證券藥品行業(yè)分析師甘壇煥介紹，默沙東目前已經開始進行生產，預計到今年底將生產1000萬個療程?！拔覀兏鶕?jù)今年6月默沙東與美國政府簽訂的采購協(xié)議，其中以12億美元購買170萬個療程，我們計算出這款藥物的治療費用大概為706美元。”

朱奕彰表示，從作用機理來看，相比中和抗體，Molnupiravir等新冠口服小分子藥物在應對病毒突變方面有著更好的效果。

據(jù)悉，molnupiravir通過破壞病毒RNA聚合酶，將錯誤的基因片段引入病毒的基因密碼中，防止其在體內大量復制繁殖。在體內，molnupiravir 被偽造成一種欺騙性的核糖核苷，聚合酶不知情地將其并入病毒RNA的新鏈中，以此來防止病毒繼續(xù)感染。

“Molnupiravir作為一種核苷類似物，其主要的原理是在病毒復制過程中，替代核糖核苷而引起基因突變，從而抑制病毒的復制。所以其對病毒本身的突變并不會很敏感，具備一定的廣譜性，同時能夠將新冠病毒的感染癥狀控制在輕癥及中癥的狀態(tài)，避免進入重癥期?！敝燹日梅Q。

甘壇煥也介紹，相比于已經上市的新冠治療抗體，Molnupiravir以及其他這類小分子口服抗病毒藥物具有以下幾點優(yōu)勢。

一是口服藥物的便捷性較強，患者無需前往醫(yī)療機構進行注射，可大幅提高藥物可及性。且對抗拒疫苗接種的人群來說，是更易接受的治療性藥物。目前，美國仍有30%的成年人較為抗拒疫苗接種。

二是口服藥物具有顯著的成本優(yōu)勢，其整體治療費用只有中和抗體藥物的30%左右。

三是口服化藥的產能瓶頸較小，能惠及更多國家的更多人群。當前疫苗產能仍然受限，對低收入國家的供應較為短缺。而這款口服藥的生產規(guī)模是易放大，并可進行常規(guī)運輸，便于向全球進行分發(fā)，滿足疫苗短缺國家和地區(qū)的需求。

朱奕彰也表示，作為核苷類藥物，其可以快速實現(xiàn)量產，其可及性有望遍布全球。他判斷，Molnupiravir有望實現(xiàn)流感藥物達菲在抗流感中的作用，將新冠病毒的危害進一步降低。同時也將加快全球人口自由流動和經濟復蘇的進程。

四是口服藥物對突變株相對免疫。相比疫苗，化藥的療效對病毒的變異不會特別敏感。從Molnupiravir公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，對于德爾塔和繆等病毒突變株具有一定療效。

五是可節(jié)省醫(yī)療資源。由于口服藥物使用的便捷性，無需前往醫(yī)療機構，可節(jié)約醫(yī)療機構的人力資源的成本，減輕醫(yī)療機構的負擔。

盡管相比于新冠治療抗體，口服小分子藥物體現(xiàn)出以上優(yōu)勢，但甘壇煥也表示Molnupiravir同樣存在一些不足之處。

首先，這款口服藥對重癥幾乎無效，且未來也不會對重癥的適應癥進行開發(fā)。這款藥物的臨床試驗，只納入了輕度到中度的患者，并且這些新冠患者的癥狀出現(xiàn)均少于5天。所以目前這款藥物只適用于相對健康的患者群體。

其次，由于試驗時間跨度不夠長，所以這藥物的長期毒性無法評估，相關數(shù)據(jù)缺乏，只能待未來花更多時間進行驗證。

最后，這款藥物的亞裔受試者數(shù)據(jù)不充分，中國患者的相關數(shù)據(jù)同樣缺乏。

值得注意的是，該公司正與包括英國在內的其他國家進行討論，并與一些仿制藥制造商達成許可協(xié)議，并將根據(jù)國家收入標準進行分層定價。其中，默沙東已同意將該藥物授權給幾家總部位于印度的仿制藥制造商，以向中低收入國家提供這種治療。

其他小分子口服藥進展如何？

新冠口服小分子藥物的成功研制，也將影響國內小分子藥物CDMO行業(yè)市場格局。

中信證券創(chuàng)新供應鏈分析師韓世通表示，今年上半年，全球已經獲批使用或進行EUA的新冠治療藥物合計銷售額達65億美金。小分子新冠藥物作用優(yōu)勢明顯，相比于已投入使用的中和抗體藥物，其有更大的市場潛力。

“目前全球平均每天新增新冠患者約55萬人，每個患者的治療費用以Molnupiravir700美金左右的費用來計算，全球的新冠口服藥物的年銷售峰值，我們預計可達到300-500億美金?！表n世通表示。

韓世通認為，新冠口服藥物的供應鏈，有望助力國內小分子藥物CDMO行業(yè)市場規(guī)模提升15%-20%。

“單從供應鏈角度來看，全球新冠小分子新藥供應鏈的集成或反饋要求較高，所以外包率也較高，為80%左右；因我國供應鏈反應速度較快，因此假設中國CDMO企業(yè)的市場占有率將達50%?！表n世通表示。

對此，韓世通進一步預估，全球小分子新冠藥物的CDMO價值鏈市場規(guī)?？蛇_15-30億美金。按中國50%市場占有率來算，新冠小分子新藥可以達到約7-15億美金的市場。而此前公開數(shù)據(jù)顯示，中國小分子CDMO市場約為300-400億人民幣，而新冠小分子新藥的約7-15億美金，可以使中國小分子CDMO市場規(guī)模提高15%-20%。

2020年，F(xiàn)DA批準吉利德公司的靜脈注射藥物瑞德西韋可用于住院患者，而未住院的患者則無法使用。因此，對于用以防止患者病情加重的新冠口服抗病毒藥物的需求很迫切。

甘壇煥表示，未來類似的新冠口服小分子藥物會陸續(xù)推出。其中包括輝瑞和羅氏開發(fā)的藥物，以及開拓藥業(yè)的普克魯胺等。

實際上，針對新冠病毒的口服藥物（多為小分子治療藥物）已取得不錯的進展，目前已有多種治療藥物處于研發(fā)后期，其中molnupiravir有望今年在美國上市。

開拓藥業(yè)研發(fā)的普克魯胺（Proxalutamide，GT0918）是一款雄激素受體拮抗劑。

在不久前的西普會上，開拓藥業(yè)董事長兼CEO童友之向21世紀經濟報道等介紹稱，普克魯胺可通過抑制雄激素受體功能，從轉錄水平下調ACE2和TMPRSS2的表達，進而阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。

細胞膜上的ACE2是新冠病毒Covid-19的受體，通過結合新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的S1結構域，允許病毒進入宿主細胞。而跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)對病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用，使得二者更易結合，從而促進病毒進入宿主細胞。其中，激活的雄激素受體(androgenreceptor，AR)則可誘導跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的表達。

在上述電話會議上甘壇煥進一步介紹稱，這款藥物在全國已開展針對于住院以及非住院患者的三期臨床。普克魯胺的第一個針對于非住院患者的全球多中心三期臨床，在7月份已完成首批入住，預計其在四季度可以發(fā)布中期臨床數(shù)據(jù)，再依據(jù)數(shù)據(jù)情況來評估是否進行進一步申請。

此前，童友之也向21世紀經濟報道透露，從可及性來說，其已具備了相當?shù)纳a能力，第四季度其產量可達每月五千萬片，一個月產能便能供應一百萬新冠患者需求。

輝瑞研發(fā)的PF-07321332是一款口服3CL蛋白酶抑制劑，目前正式進入III期臨床試驗。其可在多種冠狀病毒的生命周期中起到重要作用，對目前所有的新冠病毒變種都可以產生作用。

據(jù)悉，PF-07321332具備廣譜抗新冠病毒能力，雖然理論上病毒仍可能發(fā)生變異逃過其作用機制，但實際發(fā)生的機會很小。此外，在業(yè)績電話會上，輝瑞認為該藥物有望在今年4季度獲得EUA，目前臨床試驗中輝瑞采用的是PF-07321332+利托那韋的聯(lián)合療法。

羅氏旗下的AT-527(RO7496998)也是RNA聚合酶抑制劑，目前也進入III期臨床試驗。

據(jù)悉，AT-527進入人體后可轉化為游離堿AT-511(抗新冠病毒EC90達到0.47μM)，隨后能夠生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代謝產物AT-9010，體外抗新冠病毒活性較Molnupiravir高5-8倍。由于AT-527可以靶向包括RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）在內的兩種對病毒RNA復制和轉錄至關重要的聚合酶，因此對新冠病毒具有獨特的雙重抑制機制。

此外，日本鹽野義公司研發(fā)的s217622屬于口服3CL蛋白酶抑制劑。據(jù)悉，S-217622通過抑制3CL蛋白酶來抑制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的生長。

在2021年7月開始的1期試驗中，S-217622沒有顯示出嚴重的安全性問題，藥代動力學超過了目標血藥濃度。 在動物模型中，接受治療后病毒載量迅速下降。Shionogi還宣布了到2022年3月生產100萬劑COVID-19治療劑供國內使用的計劃。

疫苗與小分子藥物相輔相成

新冠口服治療藥物能否成為疫情“終結者”？

對此，朱奕彰表示，即便同時擁有新冠疫苗和藥物，新冠肺炎的致死率也只可能下降至接近普通流感的水平。其中新冠肺炎的重癥率約為15%-20%，其各個年齡段平均的病死率約為2%。而普通流感的重癥率約為0.5%，病死率約為0.1%。

朱奕彰指出，對于幾乎所有傳染病而言，接種疫苗都是性價比最高的手段，其具備非常強的衛(wèi)生經濟學屬性。對個體來說，可以起到預防作用，降低感染風險，或者可以降低感染后的重癥及死亡風險；從群體來講，可以鞏固免疫屏障；此外，可以減輕整個醫(yī)療系統(tǒng)的負擔。“然而口服小分子藥物Molnupiravir無法起到預防和鞏固免疫屏障的作用，所以我們認為接種疫苗仍然非常必要?！?/p>

長期從事冠狀病毒疫苗研發(fā)、結構生物學專家王年爽也表示，再好的藥物也替代不了疫苗的作用。對于新冠疫情控制，當下的首要任務仍是普及疫苗。“單純地想依靠這一藥物徹底終結疫情，短期內不太現(xiàn)實。目前仍然需要多種手段并存，包括中國目前實行的嚴密防控以及疫苗預防，然后再加上這種小分子藥物以及中和抗體等多種手段并用，才會達到最好的防疫效果。”

對疫苗板塊的投資，朱奕彰認為，在短期內由于投資者情緒性的因素，疫苗和相關藥物出現(xiàn)短期利空下跌不可避免。但長期來看，這有助于形成新冠疫苗泛流感化的接種，從而提高其銷售的永續(xù)性。小分子藥物與疫苗是相輔相成的。

此外，朱奕彰認為，新冠疫情人畜傳播現(xiàn)象值得重點關注。自疫情暴發(fā)以來，丹麥、意大利、荷蘭等國家都出現(xiàn)過貂養(yǎng)殖場的新冠疫情傳播現(xiàn)象。在此次哈爾濱爆發(fā)的疫情中，三只貓因感染疫情而遭安樂死的事件也在網絡中引發(fā)熱議。

“許多種哺乳動物都有感染新冠病毒的可能性，并造成二次傳播，其中包括家養(yǎng)貓狗等寵物。寵物新冠疫苗在未來可能成為新冠疫苗銷售中的新增量?！敝燹日梅Q。

除人畜傳播現(xiàn)象外，朱奕彰介紹，新冠病毒突變株也是目前需持續(xù)性密切關注的內容。目前德爾塔毒株仍是在全球占據(jù)領先優(yōu)勢的毒株，占比在90%以上，在此次福建莆田暴發(fā)的疫情中也得到體現(xiàn)。

除德爾塔毒株外，朱奕彰強調，Mu、Eta等新型突變株同樣需進行警惕。Mu毒株目前在全球蔓延超過40個國家，其記錄超過5000個序列。而Eta毒株在日本、哈薩克斯坦等70多個國家被發(fā)現(xiàn)。

（作者：朱萍,魏笑,實習生林昀肖 編輯：徐旭）