現(xiàn)代生命科學(xué)的基本定律“中心法則”，指明了遺傳信息的流動(dòng)方向，除了極少數(shù)的逆轉(zhuǎn)錄病毒外，遺傳信息從 DNA 到 RNA ，RNA 再到蛋白質(zhì)。負(fù)責(zé)這種遺傳信息單向流動(dòng)的 DNA 聚合酶無(wú)法將 RNA 逆向?qū)懟?DNA ，然而，一項(xiàng)最新研究首次發(fā)現(xiàn)了人類 DNA 聚合酶將 RNA 逆向?qū)懟?DNA 的證據(jù)，這無(wú)疑是對(duì)中心法則的顛覆。

　　1953年4月25日，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）等人揭開(kāi)了DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)，開(kāi)啟了分子遺傳學(xué)時(shí)代。

　　1958年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一弗朗西斯·克里克最早提出了中心法則，如今，中心法則已經(jīng)成為生命科學(xué)最重要、最基本的規(guī)律。

　　中心法則指明了遺傳信息的流動(dòng)方向：DNA→DNA（DNA的自我復(fù)制），DNA→RNA（轉(zhuǎn)錄），RNA→蛋白質(zhì)（翻譯）。地球上的絕大部分生命都遵循這一規(guī)律，而對(duì)于RNA病毒，它們一部分存在著RNA→RNA（RNA的自我復(fù)制），RNA病毒中的逆轉(zhuǎn)錄病毒，則存在著RNA→DNA（逆轉(zhuǎn)錄）。

　　1982年，史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner）成功分離了導(dǎo)致克雅氏病的病原體，并將其命名為Prion（朊病毒），然而，朊病毒僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成，不含有任何DNA和RNA，但卻能自我復(fù)制和傳播疾病，這看起來(lái)顯然不符合中心法則。難道生命科學(xué)的理論基石搖搖欲墜了嗎？

　　1991年，發(fā)現(xiàn)朊病毒后的第9年，布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機(jī)制。朊病毒實(shí)質(zhì)是一類具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（SC型PrP型蛋白）接觸到了生物體內(nèi)正常的C型PrP蛋白，導(dǎo)致C型的變成了SC型，通過(guò)蛋白變構(gòu)來(lái)批量復(fù)制自己。

　　所以，朊病毒依然是由基因編碼的，并通過(guò)改變正常PrP蛋白的構(gòu)象來(lái)實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制和傳播疾病。這也意味著現(xiàn)代生命科學(xué)的理論基石——中心法則，不需要修正。

　　中心法則解釋了遺傳信息從自我復(fù)制的 DNA 到 RNA 以及從 RNA 到蛋白質(zhì)的流動(dòng)。迄今為止，決定這種遺傳信息的單向流動(dòng)的關(guān)鍵分子機(jī)器聚合酶（ polymerases），被認(rèn)為無(wú)法將 RNA 編寫(xiě)為 DNA 信息。

　　然而近日，美國(guó)托馬斯杰斐遜大學(xué)和南加州大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science子刊Science Advances上發(fā)表了題為：Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair 的研究論文。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，人類的DNA聚合酶 θ（Polθ）能夠高效的將 RNA 信息編寫(xiě)為 DNA ，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了生命科學(xué)的基本定律——中心法則，這意味著人類細(xì)胞中存在著由 Polθ 介導(dǎo)的從 RNA 到 DNA 的遺傳信息的逆向流動(dòng)。

　　這項(xiàng)研究結(jié)果還帶了更深遠(yuǎn)地影響：目前廣泛接種的mRNA 疫苗，是否會(huì)在 Polθ 的作用下被逆轉(zhuǎn)錄為 DNA？

　　在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的 14 種 DNA 聚合酶中，只有 3 種負(fù)責(zé)完成細(xì)胞分裂前的基因組復(fù)制工作，其余 11 種聚合酶主要負(fù)責(zé)檢查 DNA 上出現(xiàn)的各種錯(cuò)誤，并進(jìn)行修復(fù)。

　　DNA聚合酶 θ（Polθ）就是負(fù)責(zé)這種 DNA 修復(fù)工作，但是它的工作完成的并不好，在修復(fù)時(shí)經(jīng)常導(dǎo)致錯(cuò)誤和突變。這讓研究人員注意到它與逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的相似之處。

　　逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶，可以像 Polθ 一樣作為 DNA 聚合酶，但它也可以結(jié)合 RNA 并將其變回 DNA 鏈中，也就是逆轉(zhuǎn)錄病毒中的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程。

　　由于 Polθ 極易出錯(cuò)且混雜，并且包含一個(gè)非活躍的校對(duì)域，因此研究團(tuán)隊(duì)決定檢測(cè)其是否具有從 RNA 模板合成 DNA 的能力。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Polθ可以將 RNA 信息轉(zhuǎn)化為 DNA。它在從 RNA 合成 DNA 方面可以與 HIV 病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶相媲美，在復(fù)制 DNA 方面則超過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶。

　　研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，Polθ 在使用 RNA 模板編寫(xiě) DNA 信息時(shí)比復(fù)制 DNA 時(shí)更有效和準(zhǔn)確，這表明前者可能才是其主要的細(xì)胞功能。

　　接下來(lái)，該研究的通訊作者Richard Pomerantz與南加州大學(xué)的陳小江教授合作，利用陳小江實(shí)驗(yàn)室的X射線晶體學(xué)知識(shí)，解析了Polθ的晶體結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn) Polθ 類似于逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，經(jīng)歷了重大的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變以適應(yīng) A 型 DNA/RNA 雜交體，并與模板核糖羥基形成多個(gè)氫鍵。

　　值得一提的是，Polθ僅在少數(shù)組織類型中表達(dá)，但其在許多癌細(xì)胞中高度表達(dá)，且Polθ 的存在對(duì)應(yīng)于較差的臨床結(jié)局，Polθ 能夠賦予對(duì)癌癥療法的抗性并促進(jìn)缺乏 DNA 損傷修復(fù)途徑的異常細(xì)胞的存活。

　　總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究結(jié)果表明，DNA聚合酶 θ（Polθ）的主要功能是充當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用，在健康細(xì)胞中，Polθ 作為 RNA 介導(dǎo)的 DNA 修復(fù)。而在癌細(xì)胞中，Polθ 高度表達(dá)，并促進(jìn)并促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和耐藥性。

　　這項(xiàng)研究揭示了DNA聚合酶 θ（Polθ）對(duì) RNA 的活性及其如何促進(jìn) DNA 修復(fù)和癌細(xì)胞增殖，這既挑戰(zhàn)了生命科學(xué)的基本定律“中心法則”，也提示了 Polθ 是一個(gè)有希望的抗癌藥物靶點(diǎn)。

　　此外，既然DNA聚合酶 θ（Polθ）能夠以 RNA 為模板編寫(xiě) DNA 信息，那么現(xiàn)在廣泛接種的mRNA 疫苗，是否會(huì)帶來(lái)目前未知的深遠(yuǎn)影響？

論文鏈接：

　　https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabf1771